Kromosomske mutacije: primjeri. Vrste kromosomskih mutacija

Kromosomske mutacije (druge nazvane aberacije, preraspodjele) su nepredvidive promjene u strukturi kromosoma. Najčešće su uzrokovane problemima koji nastaju tijekom diobe stanica. Izloženost početnim čimbenicima iz okoliša još je jedan mogući uzrok kromosomskih mutacija. Razmotrimo kakve mogu biti manifestacije ove vrste promjena u strukturi kromosoma i kakve posljedice imaju za stanicu i cijeli organizam.

Mutacije. Opće odredbe

U biologiji se mutacija definira kao trajna promjena u strukturi genetskog materijala. Što znači "uporan"? Nasljeđuju ga potomci organizma koji ima mutiranu DNK. To se događa na sljedeći način. Jedna stanica prima krivi DNK. Dijeli se, a dvije kćeri potpuno kopiraju njegovu strukturu, odnosno sadrže i izmijenjen genetski materijal. Tada je takvih stanica sve više i više, a ako organizam nastavi s reprodukcijom, njegovi potomci dobivaju sličan mutirani genotip.

Mutacije obično ne prolaze bez ostavljanja traga. Neki od njih toliko mijenjaju tijelo da je rezultat tih promjena smrt. Neki od njih prisiljavaju tijelo da funkcionira na novi način, smanjujući njegovu sposobnost prilagodbe i dovodeći do ozbiljnih patologija. I vrlo mali broj mutacija koristi tijelu, povećavajući tako njegovu sposobnost prilagodbe uvjetima okoline.

Mutacije se dijele na genske, kromosomske i genomske. Ova se klasifikacija temelji na razlikama koje se javljaju u različitim strukturama genetskog materijala. Kromosomske mutacije, dakle, utječu na strukturu kromosoma, mutacije gena utječu na slijed nukleotida u genima, a genomske mutacije čine promjene u genomu cijelog organizma, dodajući ili oduzimajući cijeli skup kromosoma.

Razgovarajmo o kromosomskim mutacijama detaljnije.

Do kojih vrsta kromosomskih preraspodjela može doći?

Ovisno o tome kako su promjene lokalizirane, razlikuju se sljedeće vrste kromosomskih mutacija.

Intrakromosomski – transformacija genetskog materijala unutar jednog kromosoma.
Interkromosomski - preraspodjele, zbog čega dva nehomologna kromosoma razmjenjuju svoje dijelove. Nehomologni kromosomi sadrže različite gene i ne pojavljuju se tijekom mejoze.

Svaka od ovih vrsta aberacija odgovara određenim vrstama kromosomskih mutacija.

Brisanja

Delecija je odvajanje ili gubitak bilo kojeg dijela kromosoma. Lako je pogoditi da je ova vrsta mutacije intrakromosomska.

Ako je najudaljeniji dio kromosoma odvojen, delecija se naziva terminalna. Ako se genetski materijal izgubi bliže središtu kromosoma, takva se delecija naziva intersticijska.

Ova vrsta mutacije može utjecati na održivost organizma. Na primjer, gubitak dijela kromosoma koji kodira određeni gen daje osobi imunitet na virus imunodeficijencije. Ova adaptivna mutacija nastala je prije otprilike 2000 godina, a neki ljudi s AIDS-om uspjeli su preživjeti samo zato što su imali sreću imati kromosome s promijenjenom strukturom.

Umnožavanja

Drugi tip intrakromosomske mutacije je duplikacija. Riječ je o kopiranju dijela kromosoma, koje nastaje kao posljedica pogreške tijekom takozvanog crossovera, odnosno crossing overa, tijekom stanične diobe.

Ovako kopiran odsječak može zadržati svoj položaj, rotirati se za 180° ili se čak više puta ponoviti i tada se takva mutacija naziva amplifikacija.

U biljkama se količina genetskog materijala može povećati upravo ponavljanim umnožavanjem. U tom slučaju obično se mijenja sposobnost prilagodbe cijele vrste, što znači da su takve mutacije od velikog evolucijskog značaja.

Inverzije

Također se odnosi na intrakromosomske mutacije. Inverzija je rotacija određenog dijela kromosoma za 180°.

Dio kromosoma preokrenut kao rezultat inverzije može biti na jednoj strani centromera (paracentrična inverzija) ili na njezinim suprotnim stranama (pericentrična). Centromera je takozvano područje primarne konstrikcije kromosoma.

Tipično, inverzije ne utječu na vanjske znakove tijela i ne dovode do patologija. Postoji, međutim, pretpostavka da se kod žena s inverzijom određenog dijela devetog kromosoma vjerojatnost pobačaja tijekom trudnoće povećava za 30%.

Translokacije

Translokacija je pomicanje dijela jednog kromosoma na drugi. Ove su mutacije interkromosomskog tipa. Postoje dvije vrste translokacija.

Recipročna je izmjena dvaju kromosoma u određenim područjima.
Robertsonov – spajanje dvaju kromosoma s kratkim krakom (akrocentrično). Tijekom Robertsonove translokacije gube se kratki dijelovi obaju kromosoma.

Recipročne translokacije dovode do problema s rađanjem kod ljudi. Ponekad takve mutacije uzrokuju pobačaj ili dovode do rođenja djece s kongenitalnim razvojnim patologijama.

Robertsonove translokacije prilično su česte u ljudi. Konkretno, ako dođe do translokacije koja uključuje kromosom 21, fetus razvija Downov sindrom, jednu od najčešće prijavljivanih kongenitalnih patologija.

Izokromosomi

Izokromosomi su kromosomi koji su izgubili jedan krak, ali su ga zamijenili točnom kopijom svog drugog kraka. To jest, u biti, takav proces se može smatrati brisanjem i inverzijom u jednoj boci. U vrlo rijetkim slučajevima takvi kromosomi imaju dvije centromere.

Izokromosomi su prisutni u genotipu žena koje pate od Shereshevsky-Turnerovog sindroma.

Sve gore opisane vrste kromosomskih mutacija svojstvene su različitim živim organizmima, uključujući ljude. Kako se manifestiraju?

Kromosomske mutacije. Primjeri

Mutacije se mogu pojaviti u spolnim kromosomima iu autosomima (svi ostali upareni kromosomi stanice). Ako mutageneza zahvati spolne kromosome, posljedice za organizam obično su teške. Nastaju kongenitalne patologije koje utječu na mentalni razvoj pojedinca i obično se izražavaju u promjenama fenotipa. To jest, izvana se mutirani organizmi razlikuju od normalnih.

Genomske i kromosomske mutacije češće se javljaju u biljaka. Međutim, nalaze se i kod životinja i kod ljudi. Kromosomske mutacije, primjere kojih ćemo razmotriti u nastavku, očituju se u pojavi teških nasljednih patologija. To su Wolf-Hirschhornov sindrom, sindrom “cry the cat”, parcijalna trisomija na kratkom kraku kromosoma 9, kao i neki drugi.

Sindrom mačjeg plača

Ova bolest je otkrivena 1963. godine. Nastaje zbog djelomične monosomije na kratkom kraku kromosoma 5, uzrokovane delecijom. Jedno od 45.000 djece rađa se s ovim sindromom.

Zašto je ova bolest dobila takvo ime? Djeca oboljela od ove bolesti imaju karakterističan plač koji podsjeća na mačje mijaukanje.

Kada se kratki krak petog kromosoma izbriše, različiti njegovi dijelovi mogu biti izgubljeni. Kliničke manifestacije bolesti izravno ovise o tome koji su geni izgubljeni tijekom ove mutacije.

Građa grkljana se mijenja kod svih pacijenata, što znači da je "mačji plač" karakterističan za sve bez iznimke. Većina ljudi koji pate od ovog sindroma doživljavaju promjenu u strukturi lubanje: smanjenje područja mozga, lice u obliku mjeseca. U slučaju sindroma "cry the cat", uši su obično smještene nisko. Ponekad pacijenti imaju kongenitalne patologije srca ili drugih organa. Mentalna retardacija također postaje karakteristična značajka.

Tipično, pacijenti s ovim sindromom umiru u ranom djetinjstvu, samo 10% njih preživi do desete godine. Međutim, bilo je i slučajeva dugovječnosti sa sindromom "plaka mačke" - do 50 godina.

Wolf-Hirschhornov sindrom

Ovaj sindrom je mnogo rjeđi - 1 slučaj na 100.000 rođenih. Uzrokuje ga delecija jednog od segmenata kratkog kraka četvrtog kromosoma.

Manifestacije ove bolesti su različite: zakašnjeli razvoj tjelesne i mentalne sfere, mikrocefalija, karakterističan nos u obliku kljuna, strabizam, rascjep nepca ili gornje usne, mala usta, defekti unutarnjih organa.

Kao i mnoge druge ljudske kromosomske mutacije, Wolf-Hirschhornova bolest je klasificirana kao polusmrtonosna. To znači da je održivost tijela s takvom bolešću značajno smanjena. Djeca s dijagnosticiranim Wolf-Hirschhornovim sindromom obično ne dožive više od 1 godine, no zabilježen je jedan slučaj u kojem je bolesnik živio 26 godina.

Sindrom djelomične trisomije na kratkom kraku kromosoma 9

Ova bolest nastaje zbog neujednačenog dupliciranja u devetom kromosomu, zbog čega se na tom kromosomu nalazi više genetskog materijala. Ukupno je poznato više od 200 slučajeva takvih mutacija kod ljudi.

Klinička slika je opisana usporenim tjelesnim razvojem, blagom mentalnom retardacijom i karakterističnim izrazom lica. Srčane mane nalaze se u četvrtine svih bolesnika.

Kod sindroma djelomične trisomije kratkog kraka kromosoma 9, prognoza je još uvijek relativno povoljna: većina pacijenata preživi do starosti.

Ostali sindromi

Ponekad se kromosomske mutacije javljaju čak iu vrlo malim dijelovima DNK. Bolesti u takvim slučajevima obično su uzrokovane duplikacijama ili delecijama, a nazivaju se mikroduplikacije odnosno mikrodelecije.

Najčešći takav sindrom je Prader-Willijeva bolest. Nastaje zbog mikrodelecije dijela kromosoma 15. Zanimljivo je da ovaj kromosom tijelo mora primiti od oca. Kao rezultat mikrodelecija, zahvaćeno je 12 gena. Bolesnici s ovim sindromom imaju mentalnu retardaciju, pretilost i obično imaju mala stopala i ruke.

Drugi primjer takvih kromosomskih bolesti je Sotosov sindrom. Na dugom kraku kromosoma 5 javlja se mikrodelecija. Kliničku sliku ove nasljedne bolesti karakterizira brz rast, povećanje veličine šaka i stopala, prisutnost konveksnog čela i određena mentalna retardacija. Učestalost ovog sindroma nije utvrđena.

Kromosomske mutacije, točnije mikrodelecije u područjima kromosoma 13 i 15, uzrokuju Wilmsov tumor, odnosno retinblastom. Wilmsov tumor je rak bubrega koji se prvenstveno javlja kod djece. Retinoblastom je zloćudni tumor mrežnice koji se javlja i kod djece. Ove se bolesti mogu liječiti ako se dijagnosticiraju u ranim fazama. U nekim slučajevima liječnici pribjegavaju kirurškoj intervenciji.

Moderna medicina otklanja mnoge bolesti, ali još nije moguće izliječiti ili barem spriječiti kromosomske mutacije. Mogu se otkriti samo na početku fetalnog razvoja. Međutim, genetski inženjering ne stoji mirno. Možda će uskoro biti pronađen način za prevenciju bolesti uzrokovanih kromosomskim mutacijama.

Kromosomske aberacije označavaju promjene u strukturi kromosoma uzrokovane njihovim lomovima, praćene preraspodjelom, gubitkom ili udvostručenjem genetskog materijala. Oni odražavaju različite vrste kromosomskih abnormalnosti.
Kod ljudi među najčešćim kromosomskim aberacijama, koje se očituju razvojem duboke patologije, su anomalije broja i strukture kromosoma. Abnormalnosti u broju kromosoma mogu se izraziti nedostatkom jednog od para homolognih kromosoma ( monosomija ) ili pojava dodatnog, trećeg, kromosoma ( trisomija ). Ukupan broj kromosoma u kariotipu u tim se slučajevima razlikuje od modalnog broja i jednak je 45 ili 47. Poliploidija I aneuploidija manje su važni za razvoj kromosomskih sindroma. Povrede strukture kromosoma s ukupnim normalnim brojem u kariotipu uključuju različite vrste "loma":
-translokacija (izmjena segmenata između dva nehomologna kromosoma) - na slici je translokacija između 8. i 11. kromosoma (i monosomija na 15. kromosomu),

-brisanje(gubitak dijela kromosoma), na slici je delecija dijela dugog kraka 9. kromosoma (i translokacija duž 1. i 3. kromosoma)

-fragmentacijaYu ,
-prstenasti kromosomi itd. - na slici, prstenasti kromosom 14 (označen r14) i njegova normalna varijanta.

Kromosomske aberacije, narušavajući ravnotežu nasljednih čimbenika, uzrok su raznih odstupanja u građi i funkcioniranju organizma, a očituju se u tzv. kromosomskim bolestima.

Kromosomske aberacije su kromosomski slomovi kada iz nekog razloga veliki dio kromosoma nestane ili se doda i/ili se promijeni normalan broj kromosoma.

Metode određivanja

Kako bi se identificirala prisutnost kromosomskih aberacija u osobi, oni provode kariotipizacija - postupak određivanja kariotipa. Provodi se na stanicama koje su u metafazi mitoze jer spiralizirani su i jasno vidljivi. Za određivanje ljudskog kariotipa koriste se mononuklearni leukociti izvađeni iz uzorka krvi. Rezultirajuće stanice u fazi metafaze se fiksiraju, boje i fotografiraju pod mikroskopom; iz skupa nastalih fotografija nastaju fotografije tzv. sustavni kariotip je numerirani skup parova homolognih kromosoma (autosoma), slike kromosoma su usmjerene okomito s kratkim kracima prema gore, numerirane su silaznim redoslijedom veličine, par spolnih kromosoma nalazi se na kraju skupa.

Povijesno gledano, prvi nedetaljni kariotipovi, koji su omogućili klasifikaciju prema morfologiji kromosoma, dobili su alelne varijante gena). Prvu metodu bojenja kromosoma koja je proizvela tako vrlo detaljne slike razvio je švedski citolog Kaspersson (Q-bojenje). Koriste se i druge boje, a takve se tehnike zajednički nazivaju diferencijalno bojenje kromosoma:
-Q-bojanje - Bojenje po Kasperssonu kininskim iperitom uz pregled pod fluorescentnim mikroskopom. Najčešće se koristi za proučavanje Y kromosoma (brzo određivanje genetskog spola, otkrivanje translokacija između X i Y kromosoma ili između Y kromosoma i autosoma, probir mozaicizma koji uključuje Y kromosome)
-G-bojanje - modificirano bojanje po Romanovsky-Giemsi. Osjetljivost je veća od Q-bojanja, stoga se koristi kao standardna metoda za citogenetsku analizu. Koristi se za identifikaciju malih aberacija i kromosoma markera (segmentiranih drugačije od normalnih homolognih kromosoma)
-R-bojenje e - koristi se akridin narančasta i slična bojila te se boje područja kromosoma koja su neosjetljiva na G-bojanje. Koristi se za identifikaciju detalja homolognih G- ili Q-negativnih regija sestrinskih kromatida ili homolognih kromosoma.
-C-bojanje - koristi se za analizu centromernih regija kromosoma koji sadrže konstitutivni heterokromatin i varijabilni distalni dio Y kromosoma.
-T-bojenje - koristi se za analizu telomernih regija kromosoma.Na slici su kromosomi plavi, telomeri bijeli.

U posljednje vrijeme koristi se tehnika tzv. spektralna kariotipizacija , koji se sastoji od bojenja kromosoma skupom fluorescentnih boja koje se vežu na specifične regije kromosoma (FISH). Kao rezultat takvog bojenja, homologni parovi kromosoma dobivaju identične spektralne karakteristike, što ne samo da uvelike olakšava identifikaciju takvih parova, već također olakšava detekciju interkromosomskih translokacija, odnosno pomicanja dijelova između kromosoma - translocirana područja imaju spektar koji se razlikuje od spektra ostatka kromosoma.
a-metafazna ploča

b-raspored u parove kromosoma

Usporedba kompleksa križnih oznaka u klasičnim kariotipovima ili područjima s specifičnim spektralnim karakteristikama omogućuje identifikaciju i homolognih kromosoma i njihovih pojedinačnih dijelova, što omogućuje detaljno određivanje kromosomskih aberacija - intra- i interkromosomske preraspodjele, popraćene kršenjem redoslijed fragmenata kromosoma (delecije, duplikacije, inverzije, translokacije). Takva analiza je od velike važnosti u medicinskoj praksi, što omogućuje dijagnosticiranje niza kromosomskih bolesti uzrokovanih i grubim poremećajima kariotipa (kršenjem broja kromosoma) i kršenjem kromosomske strukture ili mnoštvom staničnih kariotipova u tijelu. tijelo (mozaicizam).

Kromosomske bolesti

To je skupina bolesti čiji se razvoj temelji na poremećajima u broju ili strukturi kromosoma koji se javljaju u spolnim stanicama roditelja ili u ranim fazama fragmentacije zigote (oplođene jajne stanice). Povijest proučavanja kromosomskih bolesti seže u kliničke studije provedene mnogo prije opisa ljudskih kromosoma i otkrića kromosomskih abnormalnosti. Kromosomske bolesti - Downova bolest, sindromi: Turner, Klinefelter, Patau, Edwards.
Najčešću bolest, trisomiju 21, klinički je opisao 1866. engleski pedijatar L. Down. Po njemu je ova bolest dobila ime – Downov sindrom (ili bolest). Nakon toga, uzrok sindroma opetovano je podvrgnut genetskoj analizi. Iznesene su sugestije o dominantnoj mutaciji, kongenitalnoj infekciji ili kromosomskoj prirodi.

Prvi klinički opis sindroma monosomije X-kromosoma kao zasebnog oblika bolesti napravio je ruski kliničar N. A. Shereshevsky 1925. godine, a 1938. G. Turner također opisuje ovaj sindrom. Po imenima ovih znanstvenika monosomija na X kromosomu naziva se Shereshevsky-Turnerov sindrom. U stranoj literaturi uglavnom se koristi naziv Turnerov sindrom, iako nitko ne osporava otkriće N.A. Shereshevsky. Kromosomske abnormalnosti često uzrokuju spontani pobačaj, urođene mane, mentalnu retardaciju i tumore.

Anomalije u sustavu spolnih kromosoma u muškaraca (trisomija-XXY) prvi je kao klinički sindrom opisao G. Klinefelter 1942. godine.

Ova tri oblika bila su predmetom prvih kliničkih citogenetskih studija provedenih 1959. godine. Dešifriranjem etiologije sindroma Down, Shereshevsky-Turner i Klinefelter otvorilo se novo poglavlje u medicini - kromosomske bolesti. U 60-ima, zahvaljujući širokoj primjeni citogenetskih studija u klinici, klinička citogenetika je u potpunosti razvijena. Prikazana je uloga kromosomskih i genomskih mutacija u ljudskoj patologiji, dešifrirana je kromosomska etiologija mnogih sindroma kongenitalnih malformacija te je utvrđena učestalost kromosomskih bolesti novorođenčadi i spontanih pobačaja. Uz proučavanje kromosomskih bolesti kao prirođenih stanja, započela su intenzivna citogenetička istraživanja u onkologiji, posebice leukemije. Uloga kromosomskih promjena u rastu tumora pokazala se vrlo značajnom.

Razvojem metode autoradiografije postalo je moguće identificirati neke pojedinačne kromosome, što je pridonijelo otkrivanju skupine bolesti povezanih sa strukturnim preustrojima kromosoma. Intenzivan razvoj proučavanja kromosomskih bolesti započeo je 70-ih godina 20. stoljeća, nakon razvoja metoda diferencijalnog bojenja kromosoma.

Klasifikacija kromosomskih bolesti temelji se na tipovima uključenih kromosomskih mutacija. Mutacije u zametnim stanicama dovode do razvoja potpunih oblika bolesti, u kojima sve stanice u tijelu imaju istu kromosomsku abnormalnost.

Trenutno su opisane 2 varijante kršenja broja setova kromosoma - tetraploidija (4 kompleta kromosoma umjesto 2 normalno) i triploidija (3 seta kromosoma umjesto 2 je normalno). Druga skupina sindroma uzrokovana je kršenjem broja pojedinačnih kromosoma - trisomije (kada postoji dodatni kromosom u diploidnom setu) ili monosomija (nedostaje jedan od kromosoma). Autosomne monosomije su nekompatibilne sa životom . Trisomija je češća patologija kod ljudi. Brojne kromosomske bolesti povezane su s kršenjem broja spolnih kromosoma.

Najveću skupinu kromosomskih bolesti čine sindromi uzrokovani strukturnim preustrojem kromosoma. Postoje takozvani kromosomski sindromi djelomična monosomija (povećanje ili smanjenje broja pojedinačnih kromosoma ne za cijeli kromosom, već za njegov dio). Zbog činjenice da velika većina kromosomskih abnormalnosti pripada kategoriji letalnih mutacija, za karakterizaciju njihovih kvantitativnih parametara koriste se 2 pokazatelja - frekvencija širenja I učestalost pojavljivanja .

Utvrđeno je da oko 170 od 1000 embrija i fetusa umire prije rođenja, od čega je oko 40% posljedica utjecaja kromosomskih abnormalnosti. Ipak, značajan dio mutanata (nositelja kromosomskih abnormalnosti) izbjegne učinke intrauterine selekcije. Ali neki od njih umiru rano, prije nego što uđu u pubertet. Bolesnici s abnormalnostima spolnih kromosoma zbog poremećaja spolnog razvoja u pravilu ne ostavljaju potomstvo. Iz toga slijedi da se sve anomalije mogu pripisati mutacijama. Pokazalo se da, općenito, kromosomske mutacije gotovo potpuno nestaju iz populacije nakon 15 - 17 generacija.

Za sve oblike kromosomskih bolesti zajednička je značajka višestrukost poremećaja (prirođene malformacije). Uobičajene manifestacije kromosomskih bolesti su : usporeni fizički i psihomotorni razvoj, mentalna retardacija, mišićno-koštane abnormalnosti, defekti kardiovaskularnog, urogenitalnog, živčanog i drugih sustava, odstupanja u hormonskom, biokemijskom i imunološkom statusu itd.

Stupanj oštećenja organa kod kromosomskih bolesti ovisi o mnogim čimbenicima - vrsti kromosomske abnormalnosti, nedostatku ili višku materijala pojedinog kromosoma, genotipu organizma te uvjetima okoline u kojima se organizam razvija.

Etiološki tretman ove vrste bolesti još nije razvijen.

Uloga u procesu starenja

Starenje se može definirati kao povećanje vjerojatnosti degenerativnih bolesti (rak, autoimune bolesti, kardiovaskularne patologije, itd.) i smrti s godinama. Brzina procesa određena je kako individualnim genetskim programom tako i okolišnim čimbenicima koji djeluju na tijelo tijekom života. Proučavanju bioloških parametara ovisnih o dobi i traženju onih koji igraju ključnu ulogu u starenju posvećeno je mnogo rada te su u skladu s tim postavljene mnoge hipoteze. Konceptualno najlogičnijom se čini hipoteza koja kao uzrok starenja smatra spontane mutacije somatskih stanica. Doista, DNK određuje sve osnovne stanične funkcije, osjetljiva je na djelovanje različitih fizikalnih i kemijskih čimbenika, a njezine se promjene prenose na stanice kćeri. Osim toga, ovu hipotezu potvrđuju brojne kliničke i eksperimentalne činjenice.

Prvo , kod ljudi postoje nasljedni sindromi preranog starenja uzrokovani različitim nedostacima u popravku DNK.

Drugo , ionizirajuće zračenje, kao i faktori koji modificiraju DNA, na primjer, 5-bromodeoksiuridin, ubrzavaju proces starenja kod pokusnih životinja. Pritom su molekularni, citološki i citogenetski poremećaji tijekom prirodnog i zračenjem izazvanog starenja slični.

Treći , postoji određeni paralelizam između udaljenih somatskih (tj. koji nastaju izravno u ozračenim organizmima) i genetskih (tj. koji se opažaju u potomstvu ozračenih roditelja) učinaka zračenja. To je povećanje kancerogenog rizika, nestabilnost genoma i pogoršanje općeg fiziološkog statusa. Za razliku od samih ozračenih organizama, njihovi potomci nemaju tragove izravnog izlaganja zračenju, ali baš kao i ozračene jedinke, u svojim somatskim stanicama nose inducirana genetska oštećenja koja se prenose preko zametnih stanica roditelja.

Konačno , proučavajući različite citogenetske, mutacijske i molekularno genetske poremećaje, u većini slučajeva utvrđeno je da njihova učestalost raste s dobi. To se odnosilo na kromosomske aberacije, mikronukleuse, aneuploidiju, gubitak telomernih ponavljanja, mutacije u lokusu glikoforina, mutacije otpornosti na 6-tioguanin, lomove DNA itd. Strukturne kromosomske aberacije vrsta su genetskog poremećaja koji nedvojbeno pridonosi višefaktorskom procesu starenja. Nestabilne kromosomske aberacije - dicentrici, prstenovi, fragmenti - dovode do stanične smrti, a stabilne - translokacije, insercije, kao što je poznato, prate onkogenezu i također mogu utjecati na vitalne funkcije stanica.

Povećanje učestalosti strukturnih mutacija pod utjecajem različitih štetnih čimbenika (zračenje, kemijski spojevi) prikazano u brojnim studijama omogućuje nam da ih smatramo jednim od mogućih uzroka pogoršanja zdravlja ljudi u ekološki nepovoljnim uvjetima.. (Vorobtsova i sur., 1999.)

Sindromi preranog starenja

Sindromi koji uključuju preuranjeno starenje kože izvrsni su modeli za razumijevanje normalnog starenja kože i procesa starenja općenito. Trenutno se provode različite studije o ovim sindromima, uključujući genetičke i biokemijske studije. Nedavni članak francuskih znanstvenika Dereure O, Marque M i Guillot B iz Montpelliera “Sindromi preuranjenog starenja: od fenotipa do gena” posvećen je ovim studijama. Sada se razvija nova klasifikacija ovih sindroma, koja se temelji na biokemijskim mehanizmima patogeneze:
- sindromi sa/bez defekata lamina A (progerija)
- sindromi povezani s popravnim defektima (Cockayneov sindrom)
- sindromi povezani s kromosomskom nestabilnošću, najčešće zbog defekata helikaze (Wernerov i Rothmund-Thomsonov sindrom, ataksija-telangiektazija)
Dijagnoza ovih sindroma najčešće se temelji na kliničkim manifestacijama, a najupečatljiviji od ovih znakova povezani su sa starenjem kože. Znanstvenici smatraju da bi se genetska istraživanja trebala provoditi u većem opsegu. Proučavanje ovih sindroma, uključujući one uzrokovane kromosomskim aberacijama, rasvijetlit će mehanizme starenja kod normalnih ljudi, jer Progerija i slični sindromi donekle oponašaju normalno starenje.

Leukemija i gubitak Y kromosoma

Znanstvenici predvođeni Ronom Schreckom () i Stephenom Leejem () iz poznatog Medicinskog centra Cedars-Sinai u Los Angelesu proveli su studiju o fenomenu gubitka Y kromosoma u stanicama leukemije. O kliničkoj povezanosti gubitka Y kromosoma i akutne mijeloične leukemije i mijelodisplastičnog sindroma (AML/MDS) raspravlja se u znanstvenoj zajednici jer su oboje povezani sa starenjem. Ranije publikacije sugerirale su da gubitak Y kromosoma u 75% stanica ukazuje na klonalnost ovog fenomena i biljeg je hematološke bolesti. Znanstvenici su analizirali rezultate istraživanja 2896 muških pacijenata promatranih od 1996. do 2007. godine. Proučavana je korelacija između broja (u postotku) stanica bez kromosoma Y i dobi bolesnika. Gubitak kromosoma utvrđen je kod 142 osobe. Od toga je 16 osoba imalo mijeloične bolesti, 2 slučaja AML i 14 slučajeva MDS. Izvedeni su zaključci da je gubitak Y kromosoma uglavnom fenomen vezan uz dob koji je statistički značajno povezan sa slučajevima AML/MDS , što znači da defekt u bilo kojoj stanici koštane srži koja se dijeli može dovesti do AML/MDS.

Fagocitoza stanica s aberacijama - zaštita od raka?

Puno govorimo o oštećenju stanica jer... kromosomi su oštećeni. Ali postavlja se pitanje: reagira li tijelo na oštećene stanice? Ako da, kako? I koji je značaj takvih procesa? Možda će se uskoro pronaći točni odgovori na ova i druga pitanja.

Nedavno je objavljen članak mladog znanstvenika Vasilija Manskog, koji je neko vrijeme izazivao praske u moskovskim znanstvenim krugovima. Ovaj članak nosi naslov "Hipoteza: Fagocitoza aberantnih stanica štiti dugovječne kralježnjake od tumora." Znanstvena zajednica trenutno raspravlja o mogućim mehanizmima zaštite od karcinogeneze i spontanog stvaranja tumora kod dugovječnih kralježnjaka. Smatra se da ovi mehanizmi uključuju fagocitozu i eliminaciju (tj. uklanjanje) oštećenih stanica, uključujući puteve ovisne i ovisne o DNA-protein kinazi, kao i ligande za receptore Čistača i receptore slične Tollu. Eksperimentalna potvrda ove hipoteze je u razvoju.

Aneuploidija u leukocitima stogodišnjaka

Sada praktički nema sumnje da se s godinama povećava broj stanica s kromosomskim aberacijama. Problem aneuploidije kod stogodišnjaka (starijih od 80 godina) postao je tema istraživanja gruzijskih znanstvenika predvođenih Lezhavom. Oni su kvantitativno analizirali kromosomske preraspodjele i odnos između "inducirane" i "prirodne" aneuploidije kod ljudi u dobi od 80 do 114 godina koristeći kariotipizaciju. Proučavali smo 1136 kariotipova iz 40 kultura limfocita uzgojenih iz limfocita 40 donora (26 muškaraca i 14 žena). Kao kontrola korištena su 964 kariotipa 48 zdravih darivatelja u dobi od 20 do 48 godina. Istraživanja su pokazala da je prirodna aneuploidija češća kod žena, a inducirana aneuploidija kod muškaraca. Pitanje prirodne aneuploidije kod muškaraca ostaje nejasno. Možemo se samo nadati da će znanstvenici nastaviti raditi u ovom zanimljivom smjeru.

Koraci na putu do raka

Jedna nedavna studija koja je koristila sekvenciranje također je otkrila da postoji 1700 tihih mutacija u genima koje dovode do raka dojke ili kolorektalnog raka, u samo 11 uzoraka raka dojke i 11 uzoraka kolorektalnog raka. Ovo je to dokazalo genomska nestabilnost je znak stanica raka . Mnogi znanstvenici diljem svijeta proučavaju ovaj problem, uključujući i Reinharda Stindla s Odsjeka za molekularnu i staničnu biologiju na Sveučilištu Berkeley, o čemu govori njegov članak “Koraci na putu do raka”.
Raznolikost genomskih promjena ne poštuje zakon "korelacije genotip-fenotip", jer različiti uzorci tumora koji pripadaju istom histološkom tipu pokazuju različite mutacije i kromosomske aberacije kod svakog pacijenta. Stindl predlaže kaskadni model karcinogeneze . Razmotrimo to.
1) Regeneracija tkiva ovisi o proliferaciji i sekvencijalnoj aktivaciji matičnih stanica. Replikativna erozija telomera (tj. njihovo skraćivanje sa svakom diobom) ograničava životni vijek odrasle osobe i očituje se u (M1).
2) Osim toga, lokalno iscrpljivanje tkiva ili poodmakla dob mogu uzrokovati aktivaciju M1-defektnih matičnih stanica.
3) Dugotrajna proliferacija ovih stanica dovodi do genomske nestabilnosti i kromosomskih aberacija (aneuploidija).
Neki od gore navedenih koraka već su opisani u literaturi. Ali Za razliku od općih teorija, ova teorija nudi objašnjenje kako se genomska oštećenja manifestiraju na epigenetskoj razini. Kao rezultat aneuploidije, mnogi se geni ne mogu aktivirati modifikacijom obrasca metilacije. Zato, fenotip tkiva raka određen je epigenetskim "uhićenjem" matičnih stanica tkiva, što im daje mogućnost proliferacije, invazije imetastaza. Ovaj novi model kombinira genetske i epigenetske čimbenike u nizu kako bi objasnio raznolikost genomskih oštećenja pronađenih u stanicama raka.

Konačno

Kao što smo saznali proučavajući materijal o kromosomskim aberacijama, trenutno nedvojbeno postoji jedna romosomske aberacije (tj. genomska nestabilnost) dovode do starenja i bolesti povezanih sa starenjem . No kromosomske aberacije također su točan znak starenja stanica i organizama, pa ostaje otvoreno pitanje jesu li starenje ili aberacije primarne. Iako je za bolesti povezane sa starenjem utvrđeno da njihov uzrok može biti genomska nestabilnost.
Ova je tema svakako zanimljiva i važna za pronalazak lijeka za starenje. Osim toga, postoji i “prirodni model” odnosa kromosomskih aberacija i starenja - djeca s progerijom. Promatranje i proučavanje ovih beba omogućit će ne samo pronalaženje lijekova za njihove strašne bolesti, već i lijekove za starenje, jer Progerija i slične bolesti, kao što je gore navedeno, u određenoj su mjeri modeli prirodnog starenja.
Drugi smjer mogao bi biti proučavanje stogodišnjaka, slično radu gruzijskih znanstvenika, o čemu smo gore govorili. Ali taj posao mora biti dubok, u njemu moraju sudjelovati znanstvenici iz cijelog svijeta, a moraju se proučavati predstavnici ne samo jedne populacije, već više njih. Bit će također važna usporedba rezultata između populacija i sveobuhvatna analiza genetskih i epigenetskih aspekata genomske nestabilnosti.
Ove će studije svakako pomoći u borbi protiv starenja, a također će dati nadu tisućama pacijenata oboljelih od raka koji je posljedica kromosomskih aberacija.

Kromosomske mutacije povezane su s preraspodjelom kromosoma i poremećajem njihove strukture do kojeg dolazi tijekom diobe stanica ili kao posljedica fizičkih utjecaja. Otkriće kromosomskih preraspodjela dalo je istraživačima novu metodu za analizu genotipa i proučavanje lokalizacije gena na kromosomu. Kromosomske preraspodjele igraju važnu ulogu u evoluciji genotipa, predstavljajući mehanizam za rekombinaciju gena unutar kromosoma i između nehomolognih kromosoma; osiguravaju dodatnu rekombinaciju u genotipu.

Iako su kromosomi sposobni obnoviti svoju strukturu, ponekad takvi poremećaji traju i dovode do novih stanica i organizama s kromosomskim preraspodjelama, koje se nazivaju kromosomske preraspodjele. aberacije .

S citološkog gledišta aberacije se dijele na kromosomski I kromatid . To ovisi o tome kada dolazi do preslagivanja - prije ili nakon replikacije kromosoma. Ovisno o prirodi restrukturiranja koje se događa, postoje iznutra- I interkromosomski aberacije (slika 43).

Intrakromosomske pregradnje dijele se na prkos , ili kraj nestašica; brisanja – gubitak srednjih dijelova kromosoma, dupliciranja , ili udvostručenje (umnožavanje) dijela kromosoma; inverzije – promjene u alternaciji gena u kromosomu zbog rotacije dijela kromosoma za 180°. Međukromosomske pregradnje uključuju translokacije - pomicanje dijela jednog kromosoma na drugi, koji mu nije homologan.

Riža. 43. Kromosomske pregradnje

Posebno mjesto zauzimaju transpozicije i insercije - promjene u lokalizaciji malih dijelova genetskog materijala, uključujući jedan ili više gena. Transpozicije se mogu dogoditi i između nehomolognih kromosoma i unutar istog kromosoma. Stoga transpozicije zauzimaju međupoložaj između intra- i interkromosomskih preraspodjeli.

Brisanja i nedostaci. Ovi kromosomski preraspodjeli klasificirani su kao nedostaci. Zbog nedostataka, kromosomi su skraćeni, a fizički nedostatak dijela jednog od homologa dovodi do hemizigotnog stanja gena koji se nalaze u normalnom homologu. Ako su dominantni aleli jednog od homologa heterozigota izgubljeni, tada se opaža fenotipska manifestacija recesivnih alela kromosoma koji nisu zahvaćeni aberacijom. Deficijencije koje nastaju kao rezultat dva istodobna loma u sredini kromosoma i eliminacije unutarnjeg dijela nazivaju se delecije. Prekidi su spojeni i kromosom postaje kraći.

Citološki, delecije se mogu identificirati pojavom petlje tijekom konjugacije homolognih kromosoma u mejozi. Delecije omogućuju određivanje točnog položaja gena koji se proučavaju na kromosomskim kartama.

Ako dođe do prekida u jednom od krakova kromosoma i terminalni dio je izgubljen, tada se takvi nedostaci klasificiraju kao terminal (terminal), odnosno definicija. Prekidi se ponekad događaju istovremeno u dva kraka kromosoma, zbog čega se oba kraja eliminiraju. U tom se slučaju otvoreni krajevi mogu spojiti, tvoreći prstenasti kromosom u mitozi (slika 44).

Riža. 44. Vrste manjka kromosoma:

1 - nedostatak terminala;

2 - dva krajnja nedostatka koja dovode do stvaranja prstena;

3 - intrakromosomski nedostatak.

Nedostaci mogu biti veliki ili mali. Male delecije uključuju takozvane mikrodelecije, koje se mogu otkriti samo proučavanjem divovskih kromosoma. Mikrodelecije oponašaju mutacije gena u svom fenotipskom učinku, ali se od njih razlikuju samo u odsutnosti učinka obrnute mutacije. Veliki nedostaci obično su smrtonosni u homozigotnom stanju, jer remete ravnotežu gena. Samo heterozigoti za nedostatke mogu biti održivi. U ovom slučaju, nedostaci se pojavljuju kao dominantni geni.

Metoda diferencijalnog bojenja kromosoma otvara velike mogućnosti za prepoznavanje delecija, nedostataka i drugih kromosomskih preraspodjela. Neke boje različito boje različite regije kromosoma. Zbog toga kromosomi dobivaju karakteristične poprečne pruge. Ova se metoda koristi za određivanje kromosomskih preraspodjela na metafaznim kromosomima.

Umnožavanja . Ovo preuređenje povezano je s dvostrukim ponavljanjem istog dijela kromosoma. Poznati su slučajevi višestrukog ponavljanja ili animacije bilo kojeg dijela. Također se nazivaju pojačanjima. Duplikacije se mogu dogoditi unutar istog kromosoma ili biti popraćene prijenosom kopije dijela genetskog materijala na drugi kromosom (transpozicija). Ponavljanja koja se javljaju na jednom kromosomu mogu se locirati tandemski ( ABCBCDE...) ili obrnuto ( ABCBDE…). Terminalna ponavljanja također se razlikuju ako duplikacija zahvaća kraj kromosoma.

Do mnogih umnožavanja i brisanja dolazi zbog nejednakog križanja. Kada se slične sekvence DNA pojavljuju u susjednim regijama kromosoma, konjugacija homologa može se dogoditi netočno. Križanje preko takvih nepravilno konjugiranih kromosomskih regija dovodi do stvaranja gameta s duplikacijom ili brisanjem.

Citološki se heterozigoti za duplikacije otkrivaju slično kao i heterozigoti za delecije – tijekom konjugacije kromosoma nastaje petlja. Dupliciranja obično nemaju isti negativan učinak na održivost kao brisanja i nedostaci. Slični elementi često se ponavljaju u genomima različitih organizama.

Duplikacije igraju značajnu ulogu u evoluciji genoma jer stvaraju dodatne dijelove genetskog materijala čija funkcija može biti promijenjena mutacijom i naknadnom prirodnom selekcijom.

Inverzije. Inverzija je rotacija pojedinih dijelova kromosoma za 180°, ali se broj gena na kromosomu ne mijenja. Ako je označen slijed gena u izvornom kromosomu A B C D E, a područje je doživjelo inverziju BCD, tada će se na novom kromosomu geni nalaziti u nizu ADCBE.

U odnosu na centromeru inverzije se dijele na pericentrični , hvatanje centromere i uključivanje u obrnuti dio, i paracentričan , koji ne uključuju centromeru u invertiranoj regiji. U organizmima homozigotnim za kromosomsku inverziju mijenja se sekvenca povezivanja gena. Homozigot za inverziju ADCBE gen A usko povezan s genom D, ne sa U, kao u izvornom kromosomu A B C D E, i gen E povezan s U, ne sa D.

Inverzije je široko rasprostranjen put evolucijske transformacije genetskog materijala. Na primjer, ljudi i čimpanze razlikuju se po broju kromosoma: ljudi imaju 2n=46, a čimpanze 2n=48. Kod ljudi, kromosom 2 sadrži većinu materijala koji je homologan dodatnom paru kromosoma čimpanze. Osim toga, razlike se tiču četiri kromosoma: 4., 5., 12. i 17., kod kojih je došlo do pericentričnih inverzija. Kod ljudi je kromosom 17 akrocentričan, dok je isti kromosom kod čimpanza metacentričan.

U heterozigota na temelju inverzija citološki preparati pokazuju karakteristične petlje - rezultat konjugacije promijenjenog i normalnog kromosoma. U ovom slučaju, geni se vrlo dobro uklapaju jedan s drugim. Posljedično, postoji uzajamno privlačenje ogromne snage između homolognih kromosomskih lokusa.

Inverzije imaju evolucijski značaj. Neke blisko povezane vrste karakteriziraju prisutnost inverzija u kromosomima. Tako je u prirodi utvrđeno da postoje dvije rase iste vrste Drosophila koje se ne križaju, a uzrok neplodnosti je specifična inverzija kod svake od njih. Nekrižanje takvih rasa je, u biti, početak divergencija vrste, budući da se mutacije koje se javljaju u jednoj rasi ne mogu prenijeti na drugu; stoga njihova evolucija mora ići različitim putovima.

Translokacije. Translokacija je recipročna izmjena dijelova nehomolognih kromosoma. Odnose se na međukromosomske preraspodjele koje mijenjaju skupine povezivanja gena. Ako redoslijed gena u izvornim kromosomima prikažemo kao A B C D E F I KLMNO, tada u translociranim kromosomima sekvence gena mogu biti, na primjer, ABCDNO I KLMEF. Kod homozigota za te translokacije, u usporedbi s izvornim kromosomima, priroda povezivanja se mijenja: geni koji nisu bili povezani u izvornim kromosomima postaju povezani, i obrnuto. Da, geni NE nalaze se povezani s ABCD i prestati biti povezan s KLM. U heterozigotu za translokaciju, geni koji pripadaju različitim, nehomolognim kromosomima nasljeđuju se kao da pripadaju istoj skupini povezivanja. To se objašnjava činjenicom da su samo one spore (gamete) koje nose roditeljske kombinacije kromosoma potpuno funkcionalne.

Lik konjugacija translociranih kromosoma mijenja: nastaje oblik križa. Gusta konjugacija blizu prijelomnih točaka je ometena, što dovodi do supresije krosingovera u tim područjima.

Na citološkim preparatima heterozigoti u profazi mejoze tvore kvadrivalentne, a ne bivalentne kao inače, jer se homologne regije pojavljuju na sva četiri kromosoma. Kada chiasmata sklizne od centromera do krajeva kromosoma, križ se transformira u prsten. Ponekad se kromosomi prstena preokrenu i formiraju oblike osmice. Od šest mogućih tipova haploidnih gameta, samo dva funkcioniraju normalno – one koje primaju potpune setove gena karakteristične za izvorne roditeljske oblike. Preostale četiri vrste spolnih stanica nose duplikacije i delecije i stoga u pravilu ne daju održivo potomstvo ili ne sudjeluju u oplodnji.

Heterozigoti za tanlokacije su djelomično sterilni, jer proizvode defektne gamete tijekom procesa mejoze. Poput inverzija, translokacije osiguravaju izolaciju oblika i potiču divergenciju unutar vrste.

U nekim slučajevima moguća je praktična uporaba translokacija, na primjer, kod svilene bube. Poznato je da je prinos svilenih niti veći u muškim čahurama. Stoga je u svilarstvu isplativije uzgajati muške gusjenice. Kako bi riješio ovaj problem, ruski genetičar V.A. Strunnikov je uspio eksperimentalno stvoriti mutantnu liniju u kojoj su svi mužjaci konstantno heterozigotni za dva nealelna recesivna letalna gena ( l 1 I l 2), lokaliziran u različitim Z- muški kromosomi. Ovi mužjaci su prilično održivi, budući da je ekspresija oba smrtonosna gena potisnuta njihovim dominantnim alelima ( L 1 I L 2). Kada se mužjaci sa smrtonosnim genima translociranim u spolne kromosome križaju s normalnim ženkama, samo mužjaci prežive u njihovom potomstvu, a ženske zigote ( WZ) umiru još u jajetu, budući da je jedini Z- kromosom ovih zigota dolazi od oca i nosi ili jedan smrtonosni gen ( l 1), ili drugi ( l 2), a W kromosom nema dominantne alele ovih gena. Dobivanje muških gusjenica daje visok ekonomski učinak.

Transpozicije i umetanja. Transpozicije su pomicanje malih dijelova genetskog materijala unutar istog kromosoma ili između različitih kromosoma. Transpozicije se događaju uz sudjelovanje posebnih mobilnih ili migrirajućih genetskih elemenata. Postoje dvije vrste: insercije - relativno kratke sekvence DNA koje nose informacije potrebne za vlastitu transpoziciju, i transpozoni, koji osim informacija potrebnih za transpoziciju, kodiraju fenotipske karakteristike.

Prvi mobilni (mobilni, transponirajući) genetski element opisao je 1947. B. McClintock u kukuruzu. Otkrila je migratorno mjesto Ds(disocijator), kod kojeg često dolazi do loma kromosoma.

Sam lokus Ds ne uzrokuje rupture. U njemu se pojavljuju samo ako je u genomu prisutan još jedan migrirajući element - Ac(aktivator). Oba ova elementa mogu se izgubiti s učestalošću od nekoliko posto u mejotičkom potomstvu ili promijeniti svoju lokalizaciju tijekom mitotičkih dioba. pri čemu Ds kreće se samo u prisutnosti As.

Provedba Ds u neposrednoj blizini ili unutar gena S, koji kontrolira crvenu boju aleurona sjemena, doveo je do inaktivacije ovog gena, a pokazalo se da su heterozigotne sjemenke neobojene. U prisutnost As disocijator Ds počeo se kretati - ponekad napuštao lokus S. Zbog toga su se na neobojenim sjemenkama pojavile obojene mrlje aleurona.

Kontrolni elementi su klasa mutacija koje uzrokuju promjenu boje zrna. Te su mutacije nazvane kontrolnim elementima jer kontroliraju aktivnost gena odgovornog za sintezu pigmenta u određenoj stanici zrna. Ponekad se vrate u divlji tip, a događa se da je povratak u divlji tip jednog mutiranog gena popraćen pojavom iste mutacije u drugom genu. Moglo bi se pretpostaviti da kontrolni element “skače” s jednog antocijaninskog lokusa na drugi, odnosno McClintock je opisao sposobnost kontrolnih elemenata da se kreću po genomu.

Tek 80-ih godina dvadesetog stoljeća, zahvaljujući uspjesima genetskog inženjeringa, bilo je moguće izolirati i proučavati As, Ds i drugi migratorni elementi u kukuruzu. Pokazalo se da Ds- ovo je neispravna obrisana varijanta As. Struktura elementa As pokazalo se tipičnim za migratorne elemente koji su proučavani u bakterijama, drozofilama i kvascima.

Proučavanje molekularne strukture migrirajućih genetskih elemenata počelo je otkrićem mnogih neobičnih mutanata u Escherichia coli ( E coli). Svi mutanti imali su zajedničke umetke veće ili manje duljine. Oni su integrirani u različite dijelove genoma E coli Molekule DNA nazivaju se JE-elementi (od engl sekvence umetanja– nizovi umetanja). Otkriveno je da nekoliko različitih insercijskih sekvenci može uzrokovati mutacije u mnogim genima. Razlikuju se u veličini, ali imaju neke zajedničke strukturne značajke. Rubovi sadrže identične ili gotovo identične sekvence nukleotida, ali poredane obrnutim redoslijedom. Osim toga, kada se umetanje umetne u ciljnu DNK, mali dio ciljne sekvence DNK se ponavlja blizu svakog kraja umetanja. Ovaj ponovljeni slijed DNA koji okružuje umetanje obično sadrži 5 do 9 nukleotida.

Insercijski nizovi su relativno mali i kodiraju samo funkcije potrebne za njihovu transpoziciju. Druga klasa pokretnih elemenata, tzv transpozoni , sadrži gene koji nisu povezani s transpozicijom, ali daju važna svojstva stanicama bakterije domaćina.

Transpozoni su prvi put otkriveni kada je otkriveno da su neki geni otporni na antibiotike povezani s faktorima otpornosti na infekcije. Individualni geni rezistencije mogu se prenijeti na druge plazmide i kromosome bakterija, pa je stoga i nastao naziv "transpozon".

Jedna od korisnih funkcija transpozona je da doprinose uključivanju novih, "stranih" gena u genom organizama. Druga moguća funkcija prijenosnih elemenata može biti povezana s njihovom sposobnošću da uzrokuju različite kromosomske preraspodjele, posebno susjedne delecije i inverzije. Ovo može biti važan mehanizam za stvaranje intraspecifične varijacije u kromosomskim strukturama.

Učinak položaja. Transpozicije i insercije ponekad aktiviraju obližnji gen, dovode do promjene fenotipa zbog činjenice da se premješteni geni nađu u novom okruženju, a ponekad se i sam premješteni gen promijeni. Taj se fenomen naziva učinak položaja. Učinak položaja može biti stabilan I nestabilan , odnosno mozaik.

O genomskim mutacijama bit će riječi u sljedećem poglavlju.

Pitanja za raspravu

1. Što je modifikacijska varijabilnost i koji je njen značaj?

2. Što je spontani mutacijski proces i koji su njegovi obrasci?

3. Što je inducirani mutacijski proces i koji su njegovi uzorci?

4. Što se podrazumijeva pod učestalošću mutacije?

5. Koje se mutacije smatraju izravnim, a koje obrnutim?

6. Koja je razlika između somatskih mutacija i mutacija u zametnim stanicama? Dominantne i recesivne mutacije?

7. Ponekad se točkaste mutacije nazivaju mutacijama gena. Mislite li da je to prihvatljivo? Zašto?

8. Objasnite kakva veza postoji između mutacija i gena? Mutacije i rekombinacije?

9. Kada je kromosom slomljen, nalazi li se točka prijeloma unutar gena, između gena ili je oboje moguće? Pokušajte obrazložiti svoj odgovor.

10. Što je bit zakona homoloških nizova nasljedne varijabilnosti? Imenujte autora ovog zakona.

11. Objasnite pojmove: manjak, duplikacija, inverzija, translokacija. Kako nastaju te kromosomske abnormalnosti?

12. Što su "transpozoni" ili "skakajući geni"?

13. Objasnite suštinu „efekta položaja gena“.

14. Koliko trajna mora biti promjena nukleotida da bi se smatrala mutacijom?

15. Zamjenom kojih dušikovih baza dolazi do promjene tipa prijelaza i transverzije?

16. Nacrtajte što više različitih rezultata lomova kromosoma. AB/CDE/FGHJ/J, gdje točka označava centromeru, a nagnute linije označavaju mjesta triju istovremenih ruptura. Označite koji bi se od rezultata trebao javljati najčešće.

17. Kako nastaju prstenasti kromosomi?

18. Kromosom A.BCDEEDCFG ima obrnuto duplicirano područje CDE

Mutacije. Opće odredbe

Razgovarajmo o kromosomskim mutacijama detaljnije.

Do kojih vrsta kromosomskih preraspodjela može doći?

Ovisno o tome kako su promjene lokalizirane, razlikuju se sljedeće vrste kromosomskih mutacija.

Intrakromosomski – transformacija genetskog materijala unutar jednog kromosoma.
Interkromosomski - preraspodjele, zbog čega dva nehomologna kromosoma razmjenjuju svoje dijelove. Nehomologni kromosomi sadrže različite gene i ne pojavljuju se tijekom mejoze.

Svaka od ovih vrsta aberacija odgovara određenim vrstama kromosomskih mutacija.

Brisanja

Delecija je odvajanje ili gubitak bilo kojeg dijela kromosoma. Lako je pogoditi da je ova vrsta mutacije intrakromosomska.

Ako je najudaljeniji dio kromosoma odvojen, delecija se naziva terminalna. Ako se genetski materijal izgubi bliže središtu kromosoma, takva se delecija naziva intersticijska.

Umnožavanja

Ovako kopiran odsječak može zadržati svoj položaj, rotirati se za 180° ili se čak više puta ponoviti i tada se takva mutacija naziva amplifikacija.

Inverzije

Također se odnosi na intrakromosomske mutacije. Inverzija je rotacija određenog dijela kromosoma za 180°.

Translokacije

Translokacija je pomicanje dijela jednog kromosoma na drugi. Ove su mutacije interkromosomskog tipa. Postoje dvije vrste translokacija.

Recipročna je izmjena dvaju kromosoma u određenim područjima.
Robertsonov – spajanje dvaju kromosoma s kratkim krakom (akrocentrično). Tijekom Robertsonove translokacije gube se kratki dijelovi obaju kromosoma.

Recipročne translokacije dovode do problema s rađanjem kod ljudi. Ponekad takve mutacije uzrokuju pobačaj ili dovode do rođenja djece s kongenitalnim razvojnim patologijama.

Izokromosomi

Izokromosomi su prisutni u genotipu žena koje pate od Shereshevsky-Turnerovog sindroma.

Sve gore opisane vrste kromosomskih mutacija svojstvene su različitim živim organizmima, uključujući ljude. Kako se manifestiraju?

Kromosomske mutacije. Primjeri

Sindrom mačjeg plača

Ova bolest je otkrivena 1963. godine. Nastaje zbog djelomične monosomije na kratkom kraku kromosoma 5, uzrokovane delecijom. Jedno od 45.000 djece rađa se s ovim sindromom.

Zašto je ova bolest dobila takvo ime? Djeca oboljela od ove bolesti imaju karakterističan plač koji podsjeća na mačje mijaukanje.

Kada se kratki krak petog kromosoma izbriše, različiti njegovi dijelovi mogu biti izgubljeni. Kliničke manifestacije bolesti izravno ovise o tome koji su geni izgubljeni tijekom ove mutacije.

Tipično, pacijenti s ovim sindromom umiru u ranom djetinjstvu, samo 10% njih preživi do desete godine. Međutim, bilo je i slučajeva dugovječnosti sa sindromom "plaka mačke" - do 50 godina.

Wolf-Hirschhornov sindrom

Ovaj sindrom je mnogo rjeđi - 1 slučaj na 100.000 rođenih. Uzrokuje ga delecija jednog od segmenata kratkog kraka četvrtog kromosoma.

Sindrom djelomične trisomije na kratkom kraku kromosoma 9

Klinička slika je opisana usporenim tjelesnim razvojem, blagom mentalnom retardacijom i karakterističnim izrazom lica. Srčane mane nalaze se u četvrtine svih bolesnika.

Kod sindroma djelomične trisomije kratkog kraka kromosoma 9, prognoza je još uvijek relativno povoljna: većina pacijenata preživi do starosti.

Ostali sindromi

Kromosomske mutacije (preraspodjele ili aberacije)- To su promjene u strukturi kromosoma koje se mogu identificirati i proučavati pod svjetlosnim mikroskopom.

Poznati su različiti tipovi preuređivanja:

manjak, ili prkos,- gubitak terminalnih dijelova kromosoma;
brisanje- gubitak dijela kromosoma u njegovom srednjem dijelu;
dupliciranje - dvostruko ili višestruko ponavljanje gena lokaliziranih u određenoj regiji kromosoma;
inverzija- rotacija dijela kromosoma za 180 °, zbog čega su geni u ovom dijelu smješteni u obrnutom slijedu u odnosu na uobičajeni;
translokacija- promjena položaja bilo kojeg dijela kromosoma u kromosomskoj garnituri. Najčešći tip translokacija su recipročne, u kojima se regije izmjenjuju između dva nehomologna kromosoma. Dio kromosoma može promijeniti svoj položaj bez recipročne izmjene, ostajući u istom kromosomu ili se uvrštavajući u neki drugi.

Na nedostaci, brisanja I dupliciranja mijenja se količina genetskog materijala. Stupanj fenotipske promjene ovisi o tome koliko su velike odgovarajuće regije kromosoma i sadrže li važne gene. Primjeri nedostataka poznati su u mnogim organizmima, uključujući i ljude. Teška nasljedna bolest - sindrom "krika mačke".(nazvan po prirodi zvukova koje proizvode bolesne bebe) uzrokovan je heterozigotnošću zbog nedostatka 5. kromosoma. Ovaj sindrom prati ozbiljan poremećaj rasta i mentalna retardacija. Djeca s ovim sindromom obično rano umiru, ali neka prežive

Genomske mutacije- promjena broja kromosoma u genomu tjelesnih stanica. Ovaj fenomen se odvija u dva smjera: prema povećanju broja cijelih haploidnih skupova (poliploidija) te prema gubitku ili uključivanju pojedinih kromosoma (aneuploidija).

Poliploidija- višestruko povećanje haploidnog skupa kromosoma. Stanice s različitim brojem haploidnih garnitura kromosoma nazivaju se triploidne (3n), tetraploidne (4n), heksanloidne (6n), oktaploidne (8n) itd.

Najčešće poliploidi nastaju kada se tijekom mejoze ili mitoze poremeti redoslijed divergencije kromosoma prema staničnim polovima. To može biti uzrokovano fizičkim i kemijskim čimbenicima. Kemikalije poput kolhicina suzbijaju stvaranje mitotskog vretena u stanicama koje su se počele dijeliti, uslijed čega se duplicirani kromosomi ne odvajaju i stanica postaje tetraedarska.

Za mnoge biljke tzv poliploidne serije. Uključuju oblike od 2 do 10n i više. Primjerice, poliploidni niz od 12, 24, 36, 48, 60, 72, 96, 108 i 144 kromosoma čine predstavnici roda Solanum. Rod pšenice (Triticum) predstavlja niz čiji članovi imaju 34, 28 i 42 kromosoma.

Poliploidija rezultira promjenama u karakteristikama organizma i stoga je važan izvor varijacija u evoluciji i selekciji, posebno kod biljaka. To je zbog činjenice da su hermafroditizam (samooprašivanje), apomiksis (partenogeneza) i vegetativno razmnožavanje vrlo rašireni u biljnim organizmima. Dakle, oko trećine biljnih vrsta uobičajenih na našem planetu su poliploidi, au oštro kontinentalnim uvjetima visokog planinskog Pamira raste do 85% poliploida. Gotovo sve kultivirane biljke također su poliploidi, koji za razliku od svojih divljih srodnika imaju veće cvjetove, plodove i sjemenke, a više se hranjivih tvari nakuplja u skladišnim organima (stabljike, gomolji). Poliploidi se lakše prilagođavaju nepovoljnim životnim uvjetima te lakše podnose niske temperature i sušu. Zbog toga su rasprostranjene u sjevernim i visokoplaninskim krajevima.

Osnova za nagli porast produktivnosti poliploidnih oblika kultiviranih biljaka je fenomen polimeri.

aneuploidija, ili heteroploidija,- pojava u kojoj stanice tijela sadrže promijenjeni broj kromosoma koji nije višekratnik haploidnog skupa. Aneuploidi nastaju kada se pojedinačni homologni kromosomi ne odvoje ili se izgube tijekom mitoze i mejoze. Kao rezultat nedisjunkcije kromosoma tijekom gametogeneze, mogu nastati zametne stanice s dodatnim kromosomima, a zatim, nakon naknadne fuzije s normalnim haploidnim gametama, formiraju zigotu 2n + 1 (trisomski) na određenom kromosomu. Ako je u gameti jedan kromosom manje, tada naknadna oplodnja dovodi do stvaranja zigote 1n - 1 (monosomski) na bilo kojem od kromosoma. Osim toga, postoje oblici 2n - 2, odn nulisomika, budući da ne postoji par homolognih kromosoma, a 2n + X, ili polisomija.

Aneuploidi se nalaze u biljkama i životinjama, kao iu ljudima. Aneuploidne biljke imaju nisku vitalnost i plodnost, a kod ljudi ova pojava često dovodi do neplodnosti i u tim slučajevima nije naslijeđena. U djece majki starijih od 38 godina povećana je vjerojatnost aneuploidije (do 2,5%). Osim toga, slučajevi aneuploidije kod ljudi uzrokuju kromosomske bolesti.

U dvodomnih životinja, kako u prirodnim tako iu umjetnim uvjetima, poliploidija je izuzetno rijetka. To je zbog činjenice da poliploidija, uzrokujući promjenu omjera spolnih kromosoma i autosoma, dovodi do poremećaja konjugacije homolognih kromosoma i time komplicira određivanje spola. Kao rezultat toga, takvi oblici ispadaju sterilni i manje održivi.

Svidio vam se članak? Podijeli

Ispiši ovaj članak